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IPHASE/匯智和源 核酸適配體藥物體外代謝研究解決方案

更新時間:2024-09-05      點擊次數(shù):406

近年來,小核酸藥物研發(fā)和臨床治療取得了多項突破性成果,已成為全球投資新風(fēng)口和生物制藥ju頭的必爭之地,核酸療法進(jìn)入快車道。核酸適配體藥物作為核酸療法的重要組成部分,具有許多du特優(yōu)勢,在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域有著廣闊的市場前景。


一、核酸適配體藥物介紹


核酸適配體(Aptamer)是指通過指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)(systematic evolution of ligands by exponential enrichment,SELEX)得到的一段長度在20~100 nt左右的單鏈DNA或RNA序列,可以作為靶向性治療的分子探針。SELEX技術(shù)的初始文庫是單鏈DNA或RNA文庫,由1014~1016個隨機(jī)的長度為20~100個核苷酸序列的寡核苷酸組成,兩端為固定引物序列,中間有一個隨機(jī)區(qū)域。初始文庫與靶標(biāo)物質(zhì)孵育后,結(jié)合的寡核苷酸從未結(jié)合序列中分離并通過PCR擴(kuò)增,得到的富集池投入下一輪的篩選,不斷循環(huán)最終找到高親和力適配體。(圖1)

1.png


圖1 SELEX篩選過程示意圖


(來源:核酸適體的篩選及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展)


核酸適配體可折疊形成發(fā)卡(hairpin)、假結(jié)(pseudoknot) 、凸環(huán)(bulge)、G-四聚體(G-quadruplex)等穩(wěn)定的二級和三級空間結(jié)構(gòu)。核酸適配體的這些空間構(gòu)型能夠與靶標(biāo)物質(zhì)通過靜電作用、氫鍵作用、堆積作用、疏水作用和形狀匹配等多種相互作用力形成嵌合或包被的高親和力復(fù)合物,從而實現(xiàn)對靶標(biāo)物質(zhì)的高度特異性識別結(jié)合。(圖2)

2.png


圖2 核酸適配體折疊識別結(jié)合靶標(biāo)示意圖


(來源:Oligonucleotide Aptamer-Mediated Precision Therapy of Hematological Malignancies)


核酸適配體能夠識別、結(jié)合的靶標(biāo)物質(zhì)范圍非常廣泛,包括金屬離子、小分子、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、生長因子、細(xì)胞粘附分子,甚至是完整的細(xì)胞、病毒等。核酸適配體具有與抗體相當(dāng)?shù)挠H和力,其親和常數(shù)可達(dá)納摩爾或皮摩爾水平,因此被稱為“化學(xué)抗體"。然而同抗體相比核酸適配體具有更大的優(yōu)勢,其中包括具有更好的組織穿透性、更高的熱穩(wěn)定性、更低的免疫原性、更易生產(chǎn)以及可以在不喪失活性的情況下在適配體的天然寡核苷酸骨架中引入各種化學(xué)修飾等。表1所示為核酸適配體和抗體的對比情況。


表1  核酸適配體和抗體對比

Criteria

Aptamers

Antibody

Basic composition

Nucleotide (four members: A, G, T/U and C)

Amino acid (20 members)

Materials

Nucleic acid (single-stranded DNA or RNA)

Protein (polymer peptide)

Antibodies consist of two light chains and two   heavy chains

Molecular weight and/or size

6–30kDa (20–100nt)

~2nm

150–180kDa

~15nm

Secondary structure

Hairpin, stem, loop, bulge,   G-quadruplex or kissing complex

α-Helix and β-fold

 

 

 

Binding pattern and/or mechanism of action

Surface recognition

Three-dimensional interactions via van der Waals   forces, hydrogen bonding and electrostatic interactions similar to the way   antibodies bind to antigen

Reversal of activity via complementary antidote   oligonuclotides

Binding pocket (key and lock model)

Three-dimensional interaction; antibodies recognize   epitopes located on the target antigen

 

 

 

Affinity

 

High

Mul`tivalent aptamers can confer increasing affinity   and additional functions

High

Affinity between antibody and antigen depends on   the number of identical epitopes on the target antigen

Specificity

 

•High

• The aptamer is able to identify single point mutations and   conformational isomers

•High

•Antigens may have multiple epitopes, which allow different antibodies to   bind to the same antigen

Potential targets

 

•Wide range: ions, organic and inorganic molecules, nucleic acids,   peptides, proteins, toxins, viral particles, whole cells, entire organs and   live animals

• Limited to immunogenic molecules

•No toxins or other molecules that do not cause strong immune responses

Generation and discovery

• In vitro SELEX (2–15 selection rounds)

• ~2–8 weeks

•Aptamer can be selected in hours or days via high-throughput automated   SELEX

• In vivo biological system

• ~6 months or longer

Manufacturing and costs

 

•Chemical solid-phase synthesis

•Controllable and completely in vitro procedure

• 2 days for milligrams; 2 weeks for grams

•No or low risk of contamination

• Facile regulatory affairs and cGMP

• Low cost for DNA; high cost for long RNA (>60nt) with special   modifications

•Costs lowered with the development of new technology

• In vivo (animal-based production)

• Potential contamination due to cells or animal-based production

• 3 months for 5–20 grams

• From mammalian cells: high cost

• From transgenic plants or animals: low cost

 

Batch-to-batch variation

•None or low

• Significant

 

Physical and

thermal stability

 

•Very stable and long shelf-life

• Resistant to high temperature (even up to 95°C) and cycles of   denaturation and renaturation

•Aptamers can be lyophilized for long-term storage and transport at room   temperature

 

•Unstable and limited shelf-life

• Susceptible to temperature (even at room temperature or 37°C) and   irreversible denaturation

• Requires refrigeration for storage and transport

 

 

Chemical modification and

conjugation

 

•Convenient and controllable

•Various types available, including sugar, backbone, base and other   modifications

•Aptamers can be rationally modified without loss of binding affinity

 

• Restricted and uncontrollable

• Limited types and chemical reactions

• Stochastic modifications very likely to cause negative consequences,   such as loss of activity

 

Tissue uptake and penetration

• Faster

 

• Slower

 

Immunogenicity

•None or low immunogenicity

•High immunogenicity

• Increased immune reaction with repeated dosing

Nuclease degradation

•Vulnerable

• Limited half-life in vivo (~10min for unmodified version)

• Resistant and not affected by nucleases in vivo

Kidney filtration

 

• Faster

• Short circulation time in vivo (~30min for unconjugated version)

• Slower

• Long circulation time (up to 1 month)

 

Patents and distribution

• Exclusive patents in SELEX technology

• Limited initial distribution

• Expired protection or no early patents

• More widespread distribution

 

 

Development and market

• The development pathway is less explored

• Insufficient education and investment (R&D support)

•Commercialization has focused on diagnostic-based aptamer products

•Well-developed infrastructure

•Abundant support from finance and education

• Rapid and sustained increase in drug market share


cGMP, current good manufacturing practice; nt, nucleotide; SELEX, systematic evolution of ligands by exponential enrichment.


來源:Aptamers as targeted therapeutics: current potential and challenges


憑借其諸多du特的優(yōu)勢,核酸適配體在藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)展前景廣闊。美國 FDA 在 2004年通過了第一個用于治療年齡相關(guān)的黃斑變性的核酸適配體藥物哌加他尼鈉 ( pegaptanib sodium,商品名為Macugen) ,將核酸適配體藥物的研發(fā)推向一個新的高度?,F(xiàn)已有11種核酸適配體藥物進(jìn)入臨床試驗階段(表2),未來必定會有更多的核酸適配體藥物被研發(fā)出來,并最終用于治療疾病。


表2  進(jìn)入臨床階段的核酸適配體藥物

藥物名稱

性質(zhì)

靶標(biāo)

治療疾病

臨床階段

時間

研究單位

Pegaptanib

RNA

VEGF

AMD

上市(現(xiàn)已退市)

2004

Eyetech/Pfizer公司

Zimura

RNA

C5

AMD

Ⅰ期

2016

Ophthotech公司

Fovista

DNA

PDGF

AMD

Ⅲ期

2016

Ophthotech公司

AS1411

DNA

核仁蛋白

腎癌

Ⅱ期

2008

Antisoma研究中心

NOX-A12

RNA

CXCL12

CLL

Ⅰ期

2012

NOXXON制藥公司

NOX-E36

RNA

CCL2

DN

Ⅰ期

2015

NOXXON制藥公司

ARC1779

DNA

VWF

TTP

Ⅱ期

2008

Archemix公司

ARC19499

RNA

TFPI

血友病

Ⅰ期

2010

維也納醫(yī)科大學(xué)

NU172

DNA

凝血酶

心臟病

Ⅱ期

2013

ARCA生物制藥公司

REG1

RNA

FIXa

冠狀動脈疾病

Ⅱ期

2007

Regado生物科學(xué)公司

NOX-H94

RNA

鐵調(diào)素

ACI

Ⅱ期

2013

NOXXON制藥公司


數(shù)據(jù)來源:核酸適配體藥物的研究進(jìn)展


二、核酸適配體藥物體外代謝研究策略


和傳統(tǒng)小分子藥物一樣,在藥物臨床前研究階段,通常需要對Aptamer藥物進(jìn)行體外代謝研究,并提供代謝途徑及其產(chǎn)物相關(guān)信息。Aptamer藥物的代謝酶主要為核酸外切酶和核酸內(nèi)切酶,廣泛分布于血液和各個組織器官,一個合適的體外代謝研究體系,能夠最da程度地預(yù)測體內(nèi)的情況,對于Aptamer藥物的早期篩選非常重要。表3所示為常用的Aptamer藥物體外代謝研究體系。


表3 Aptamer藥物的體外代謝研究體系

生物基質(zhì)

試驗類型

備注

血清/血漿

代謝穩(wěn)定性,血漿蛋白結(jié)合試驗

金屬螯合劑抗凝的血漿不適合代謝穩(wěn)定性研究。

S9

代謝穩(wěn)定性,代謝產(chǎn)物鑒定

S9一定程度上可以代替肝組織勻漿使用。

肝微粒體

代謝穩(wěn)定性

肝微粒體的核酸酶活性較低,可以根據(jù)實際情況進(jìn)行選擇。

肝組織勻漿

代謝穩(wěn)定性,代謝產(chǎn)物鑒定

酶體系比較全面,推薦用于Aptamer藥物的體外篩選評價。

肝細(xì)胞

代謝穩(wěn)定性,代謝產(chǎn)物鑒定

肝細(xì)胞酶體系最為完善,適用于肝靶向的Aptamer藥物研究。

 

溶酶體

 

代謝穩(wěn)定性

溶酶體具有豐富的酶體系,包括核酸酶和各種水解酶等,是研究Aptamer藥物代謝穩(wěn)定性的高效實驗體系。


三、IPHASE相關(guān)產(chǎn)品


為滿足客戶對于Aptamer藥物體外代謝研究的需求,IPHASE作為體外研究生物試劑引ling者,憑借先進(jìn)的設(shè)備,專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)的經(jīng)驗,開發(fā)出來多種用于Aptamer藥物體外代謝研究的產(chǎn)品,助力廣大客戶進(jìn)行Aptamer藥物早期篩選研究。

類別

分類

 

 

亞細(xì)胞組分

肝溶酶體

酸化肝勻漿液

///S9

///肺微粒體

///肺胞質(zhì)液

原代肝細(xì)胞

懸浮肝細(xì)胞

貼壁肝細(xì)胞

專屬血漿

血漿穩(wěn)定性

血漿蛋白結(jié)合


IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗,推出了多領(lǐng)域、多種類的gao端科研試劑,為藥物早期研發(fā)提供篩選工具,為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段,為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品,望廣大科研工作者咨詢。


參考文獻(xiàn):


[1] Shuanghui Yang, Huan Li, Ling Xu, et al. Oligonucleotide Aptamer-Mediated Precision Therapy of Hematological Malignancies. Molecular Therapy: Nucleic Acids. 2018, 13, 164-165.


[2] Jiehua Zhou, John Rossi. Aptamers as targeted therapeutics: Current potential and challenges. Nat. Rev. Drug Discovery. 2017, 16(3): 181-202.


[3]   靳貴曉,李娟,楊黃浩. 核酸適體的篩選及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展[J].福州大學(xué)學(xué)報,2016,44(6):920-934.


[4]   劉珊,肖楠,王睿,等. 核酸適配體藥物的研究進(jìn)展[J].生命科學(xué)儀器,2020,18:16-24.


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