癌癥已成為全球人類(lèi)健康最大的威脅，傳統(tǒng)小分子化療藥物臨床應(yīng)用廣泛但缺乏靶向性，導(dǎo)致全身系統(tǒng)毒性強(qiáng)和耐藥性等問(wèn)題頻發(fā)，鑒于此，“生物導(dǎo)蛋"抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug Conjugate, ADC）應(yīng)運(yùn)而生。然而，抗體大分子的生物特點(diǎn)使得ADC在腫瘤部位滲透率低，嚴(yán)重限制了ADC的腫瘤治療效果。在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家通過(guò)更換抗體結(jié)構(gòu)，即選用可通過(guò)化學(xué)合成或原位表達(dá)的多肽來(lái)作為新的“靶向"，這就是近年來(lái)乘勢(shì)而起的“多肽偶聯(lián)藥物（Peptide-drug Conjugate, PDC）"。

一、多肽偶聯(lián)藥物簡(jiǎn)介

圖片來(lái)源：A schematic of a peptide-drug conjugate construct consisting of a homing peptide, linker and payload. The structure of Lu-dotatate an FDA approved peptide-drug conjugate.

多肽偶聯(lián)藥物同抗體偶聯(lián)藥物的不同就體現(xiàn)在“靶向單元"，相較于ADC的“抗體靶向"而言，PDC則是由“歸巢肽（Homing Peptide）、連接子（Linker）和有效載荷（Payload）"組成，利用歸巢肽與腫瘤表面受體的高親和性，從而將有效載荷定向遞送至靶點(diǎn)。肽在人類(lèi)生命中發(fā)揮著多種功能，如修復(fù)細(xì)胞、改善細(xì)胞代謝、防止細(xì)胞變性等，具有良好的生物活性和靶向轉(zhuǎn)運(yùn)能力，使得肽不僅適用于腫瘤學(xué)，還適用于糖尿病、風(fēng)濕病和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的靶向治療。其連接子同ADC藥物所選連接子相似，分為“可裂解連接子"和“不可裂解連接子"兩類(lèi)；而目前常見(jiàn)的PDC的有效載荷有細(xì)胞讀藥、放射性核素、蛋白、核酸、多肽和小分子等形式。

PDC的作用機(jī)制同ADC的類(lèi)似，即靶向多肽與細(xì)胞毒素通過(guò)細(xì)胞內(nèi)可分解的連接子共價(jià)連接，精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞的特異性受體，可控釋放細(xì)胞毒素，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。在這個(gè)過(guò)程中，PDC有不可忽略的優(yōu)勢(shì)。PDC的分子量較小，表現(xiàn)出更好的膜滲透性，且免疫原性較低或沒(méi)有免疫原性；同時(shí)，PDC的分子量小于腎小球的過(guò)濾閾值（60 kDa），更易被腎臟清除代謝；最后，與抗體復(fù)雜的生產(chǎn)工藝相比，PDC更易合成、純化和鑒定，生產(chǎn)成本也較低。與之同時(shí)，隨著環(huán)化技術(shù)、噬菌體展示技術(shù)和mRNA展示技術(shù)應(yīng)用于靶向肽的篩選，PDC的開(kāi)發(fā)迎來(lái)了加速發(fā)展，或?qū)⒎Q(chēng)為一種具有巨大研發(fā)前景和市場(chǎng)前景的靶向治療藥物。下表所示為PDC和ADC的藥物異同對(duì)比。

二、多肽偶聯(lián)藥物體外藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

在設(shè)計(jì)藥物時(shí)，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）進(jìn)行研究至關(guān)重要。多肽和小分子具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)特性。相較于傳統(tǒng)小分子藥物，PDC擁有更大的分子量，其滲透性更差，不易口服，臨床上多選擇靜脈注射給藥，也可經(jīng)皮下或肌肉注射給藥進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)。因此，PDC類(lèi)藥物不涉及吸收過(guò)程。且通常多肽的半衰期和清除率均小于生物大分子，因此PDC藥物在血液和組織中會(huì)被蛋白酶快速降解并易被腎臟清除。

PDC使用的歸巢肽有細(xì)胞穿透肽（Cell-penetrating Peptide, CPP）和細(xì)胞靶向肽（Cell-targeting Peptide, CTP）兩類(lèi)。前者通過(guò)非特異性機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞，而后者通過(guò)特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原或受體以介導(dǎo)細(xì)胞毒性有效載荷進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，因此，CPPs基本不作為PDC藥物的歸巢肽類(lèi)型，CTPs則得到廣泛應(yīng)用。已知PDC藥物靶向腫瘤的方式有兩種[2]：

目前已知的PDC體內(nèi)代謝有靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物消除（Target-mediated Drug Disposition, TMDD）、非特異性代謝途徑和免疫原性三種方式[3]。

PDC藥物不同于從肝臟清除的其它藥物，腎小球毛細(xì)血管約8納米，其過(guò)濾閾值通常為60 kDa，而PDC藥物分子量通常小于8 kDa,因此容易被腎臟快速清除，甚至腎臟可能是某些多肽或PDC在體內(nèi)主要的清除方式，導(dǎo)致細(xì)胞毒素?zé)o法在腫瘤部位有效積累。

三、PDC體外ADME研究模型

盡管PDC是在ADC基礎(chǔ)上進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，但多肽本身存在組織特異性及靶向腫瘤差等特點(diǎn)，所以對(duì)PDC有效載荷的潛在毒性研究需要更多關(guān)注。

PDC兼顧大分子和小分子的特點(diǎn)，因此，對(duì)其進(jìn)行體外ADME研究需同時(shí)兼顧歸巢肽、連接子、有效載荷及PDC等多方面。在藥物開(kāi)發(fā)初期，若歸巢肽的形式為多肽類(lèi)藥物，其本身容易發(fā)生水解反應(yīng)，穩(wěn)定性較差，應(yīng)著重考慮其在血漿中的穩(wěn)定性和靶向性；同時(shí)，連接子的兩種形式會(huì)產(chǎn)生不同的代謝結(jié)果，釋放出的有效載荷（包括同部分連接子連接的有效載荷）又屬于小分子細(xì)胞讀藥，對(duì)這些藥物的代謝產(chǎn)物進(jìn)行判定于藥物開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。因此，由歸巢肽、連接子和有效載荷共同組成的PDC更需進(jìn)行血漿穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合、代謝產(chǎn)物鑒定等研究，這對(duì)于PDC藥物早期研發(fā)具有重要意義！

早期PDC藥物體外研究模型如下：

四、IPHASE體外DMPK研究“一站式"產(chǎn)品解決方案

因此，IPHASE作為體外研究生物試劑引0領(lǐng)者，緊隨藥物開(kāi)發(fā)前沿，針對(duì)PDC藥物體外DMPK研究方向，研發(fā)了多種類(lèi)、多層次、多領(lǐng)域的體外生物試劑，助力PDC藥物開(kāi)發(fā)研究！

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，推出了多領(lǐng)域、多種類(lèi)的科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學(xué)領(lǐng)域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學(xué)品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品，望廣大科研工作者咨詢(xún)。

參考文獻(xiàn)

[1] 藥明康德，《藥物代謝與動(dòng)力學(xué)：前沿、策略與應(yīng)用實(shí)例》。

[2] Cooper B M, Iegre J, O'Donovan D H, et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: Peptide–drug conjugates (PDCs)[J]. Chemical society reviews, 2021, 50(3): 1480-1494.

[3] 周浩澤, 沈子龍, 徐寒梅. 蛋白多肽類(lèi)藥物藥代動(dòng)力學(xué)分析方法研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2017, 41(8): 592-599.

[4] 《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

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